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產品描述

ASO簡介

1 ASO是小核酸藥物之一的反義寡核苷酸（antisense oligonucleotides）英文縮寫，是與靶基因mRNA/lncRNA/circRNA/miRNA等單鏈RNA或DNA區域形成互補的單鏈脫氧核糖核酸（長度通常為20bp左右） ，ASO也有簡寫為ASON，大家今后看到ASO、ASON、ASODN通常就是指反義寡核苷酸。

2 ASO是一種基因調控好助手，在真核生物中ASO發現與發展歷史比siRNA還要早，但與siRNA發展路徑也頗為相似，經歷了第一代、第二代、第三代發展歷程，可謂潮起潮落，特別是以PMO、LNA、cEt、GalNAc、2' OMe/F/MOE、5'-VP/Chol、3'-PUFA等修飾方式以及LNP遞送載體的不斷改進，優化了與RNA或蛋白親和力以及耐酶解穩定性方面，使得ASO與siRNA風光再現，小核酸臨床藥物不斷獲批。

ASO作用機制

1 基于目前研究結果表明，ASO和siRNA作用降解mRNA的機制也略有不同，如圖所示ASO降解mRNA是通過單鏈ASO直接結合mRNA在RNaseH作用下降解mRNA，而siRNA如左圖所示，通過Dicer解鏈siRNA雙鏈結構，反義互補RAN單鏈再利用AGO2和其他蛋白形成沉默復合體（RISC）對目標RNA進行降解。

Molecules. 2015 Oct; 20(10): 17944–17975.

Fig2? ASO與siRNA 沉默mRNA機制

2 ASO除了沉默mRNA外還有其他作用機制，例如：可以與miRNA結合抑制miRNA的作用，與mRNA UTR區結合抑制mRNA蛋白翻譯，結合到外顯子和內含子區域實現外顯子剪切跳躍，還可以結合到啟動子區域實現啟動子區域甲基化或乙酰化等作用改變基因表達水平。如下圖：

Nature reviews Drug discovery, 16(3),2017

Fig3? ASO作用調控基因機制

ASO細胞內作用時效

1 ASO在細胞水平發揮作用時效有研究表明，ASO接觸細胞后1個小時即可通過細胞胞吞作用進入細胞，其中一部分可以在20min左右就可以結合到核內或核外RNA，通過40min可以招募到RNaseH1，進行RNA降解。也就是2個小時左右ASO就可以進行實現RNA水平干擾。當然考慮細胞轉染過程及蛋白水平及功能表現，通常在24～48小時進行檢測（實驗目的另有要求需另行考慮）。

DOI: 10.1089/nat.2016.0656

Fig6 ASO進入細胞及發揮作用時效模式圖

2 另外，有研究表明ASO針對不同區域的RNA干擾效果也有所差異，有認為ASO更容易入核，適合核內RNA干擾，如下圖7所示，針對主要位于核內的MALAT1，ASO有著較好的抑制效果。因此，對于核內定位基因可以嘗試ASO進行調控。而對于核外基因siRNA干擾效果看似更為有效。當然，不同基因、不同細胞、不同時間及調控方式等差異也會可能導致調控效果出現不一樣的結果。

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參考文獻：

1. Matsui, M., & Corey, D. R. (2017). Non-coding RNAs as drug targets. Nature reviews Drug discovery, 16(3), 167-179.
2. Chan JH, Lim S, Wong WS. Antisense oligonucleotides: from design to therapeutic application. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2006;33(5-6):533-40.

?? 3. ?https://doi.org/10.1038/s41587-019-0106-2

?? 4. ?doi: 10.1111/j.1440-1681.2006.04403.x. PMID: 16700890.

? ?5. ?doi: 10.1093/nar/gkv1206

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